Abstract
Hungry Bone Syndrome refere-se à hipocalcemia grave e prolongada e hipofosfatemia, após parathyroidectomia em pacientes com hiperparatiroidismo. Apresentamos o caso de uma mulher de 18 anos com quatro anos de história de hiporexia, polidipsia, perda de peso, retardo de crescimento e mau desempenho acadêmico. O trabalho diagnóstico demonstrou hiperparatireoidismo primário com hipercalcemia de 13,36 mg/dL, nível de PTH de 2551 pg/mL, tumores marrons ósseos e microcalcificações no pâncreas e rins. A ultrassonografia do pescoço revelou um adenoma paratireóide de 33 × 14 × 14 mm, também identificado no exame de 99Tc-sestamibi. A densitometria óssea mostrou diminuição dos valores -Score (total lombar -Score de -4,2). Foi realizada uma hemitireoidectomia direita e uma paratireoidectomia inferior direita. O exame patológico mostrou um adenoma atípico da paratireóide, de 3,8 g de peso e 2,8 cm de diâmetro. Após a cirurgia ela desenvolveu hipocalcemia com tetanização e prolongamento do intervalo QTc. A paciente necessitou de 3 meses de suplementação oral e intravenosa de cálcio devido à Síndrome de Hungry Bone (HBS). Após 42 meses, ela ainda está sob cálcio oral. Normalmente a SHE dura menos de 12 meses. Portanto, propomos o termo “SFC prolongada” em pacientes com uma recuperação particularmente longa de 1 ano. Apresentamos uma revisão da literatura sobre o diagnóstico, fisiopatologia e tratamento da SBC.
1. Introdução
A Síndrome do Osso Fome (SFC) foi descrita pela primeira vez por Albright e Reifenstein em 1950, em pacientes com hiperparatireoidismo com hipocalcemia grave e prolongada após a paratireoidectomia .
As definições de SFC consideram manifestações clínicas de hipocalcemia e variáveis bioquímicas, incluindo hiperparatireoidismo que requer cirurgia, hipofosfatemia e hipomagnesemia. Alguns autores denotam a SHE quando os pacientes desenvolvem hipocalcemia pós-operatória (<8,5 mg/dL), um valor simultâneo de fosfato inorgânico de <3,0 mg/dL e hipocalcemia por mais de 4 dias necessitando de suplementação de cálcio, apesar da otimização da terapia de suporte com níveis normais de vitamina D .
Hormônio paratireoidiano (PTH) e calcitriol (1α,252D3) regulam a homeostase de cálcio e fosfato. O PTH é secretado em resposta à hipocalcemia após ser detectado pelo receptor paratiróide sensível ao cálcio (CaSR) . Os receptores de PTH estão presentes principalmente no tecido renal e ósseo, e quando ativados, aumentam o efluxo de cálcio ósseo e diminuem a excreção renal para manter as concentrações séricas normais de cálcio. A fisiopatologia da SBC começa com uma elevada produção de PTH (hiperparatiroidismo primário, secundário ou terciário) que aumenta o metabolismo ósseo e o volume de cálcio, levando ao aumento dos níveis séricos de cálcio. O tratamento do hiperparatiroidismo primário requer frequentemente a ressecção cirúrgica de um adenoma, causando uma parada súbita no turnover ósseo. Conseqüentemente, observa-se um acentuado esgotamento do cálcio, fosfato e magnésio circulantes no soro devido à remineralização óssea .
As etiologias mais comuns associadas à SHE são o hiperparatireoidismo secundário e primário . Outras causas menos freqüentes são carcinoma paratireoidiano, drogas, neoplasia endócrina múltipla e câncer de próstata metastático .
Aqui apresentamos um caso clínico de uma SHB incomum de longa duração desenvolvida em uma paciente do sexo feminino com hiperparatireoidismo primário após tratamento cirúrgico de um adenoma atípico.
2. Apresentação do caso
Uma mulher de 18 anos, previamente saudável, apresentada em nossa instituição após quatro anos de história de hiporexia, polidipsia, perda de peso, retardo de crescimento e mau desempenho acadêmico. Um mês antes da apresentação, a análise laboratorial ambulatorial revelou aumento do cálcio sérico e do hormônio paratireoidiano (PTH). Ela não tinha nenhum outro histórico pessoal ou familiar significativo.
Foi internada em nosso hospital em fevereiro de 2010. Ao exame físico sua altura era de 1,40 m e seu peso era de 30 kg. Seus sinais vitais estavam dentro dos limites da normalidade. Ela apresentou uma cifose cervical acentuada.
Resultados laboratoriais relevantes mostraram hipercalcemia (13,36 mg/dL, normal 8,6-9.9 mg/dL), elevação de PTH (2551 pg/mL, normal 12-88 pg/mL), elevação do nível de fosfatase alcalina (4410 IU/L, normal 34-104 IU/L), hipercalciúria (cálcio urinário de 213 mg/24 H, normal 100-250 mg/24 H), baixa depuração de creatinina (25.84 mL/min/1,73 m2, normal ≥90 mL/min/1,73 m2), e baixo nível circulatório 25D3 (13 ng/mL, normal 30-100 ng/mL). Os resultados laboratoriais na admissão hospitalar e na última visita de acompanhamento estão resumidos na Tabela 1. A abordagem bioquímica foi completada com prolactina 12,6 ng/mL, FSH 4,4 mIU/mL, LH 17 mIU/mL, estradiol 36,13 pg/mL, T3 1,78 nmol/L, T4 69,33 nmol/L, TSH 1,85 μUI/mL, tiroglobulina 5,7 ng/mL, ACTH 19 pg/mL, e cortisol matinal 15,76 μg/dL, todos dentro dos limites da normalidade.
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| PTH hormona paratiróide. Cálcio corrigido com albumina usando a seguinte fórmula: = + 0,8 . |
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Raios-X esqueléticos mostraram crânio com lesões “sal e pimenta”, fraturas por compressão vertebral, tumores marrons dentro do úmero esquerdo e calcificações profusas dentro do pâncreas e rins (Figura 1). O paciente não referiu dor abdominal, nem qualquer sintomatologia relacionada à insuficiência pancreática endócrina e exócrina. O eletrocardiograma não foi notado. A ultrassonografia abdominal revelou cálculos renais causando dilatação bilateral da pélvis renal. A ultrassonografia do pescoço mostrou microcalcificações dentro de uma grande massa ecogênica, posterior ao lobo direito da glândula tireóide de 33 × 14 × 14 mm, Figura 2. Uma cintilografia de 25 mCi 99Tc-sestamibi relatou persistência do material radionuclídeo em 120 minutos na glândula paratireóide inferior direita no mesmo local da massa mostrada nos EUA, Figura 3. A densitometria óssea mostrou diminuição dos valores -Score (total lombar -Score de -4,2), Tabela 2. O hiperparatiroidismo primário secundário a um grande tumor paratireóide foi diagnosticado.
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| Osteoporose é diagnosticada em adultos jovens quando ambos -score <-2.0 e fracturas estão presentes. Devido à idade de apresentação, não foi possível obter pontuação inicial com o equipamento utilizado em nosso paciente. |
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Para a profilaxia de HBS, antes da cirurgia, ela recebeu 400.000 UI de vitamina D2 (Drisdol) (ergocalciferol) e 1 mg de calcitriol. Foi realizada hemitireoidectomia direita com paratireoidectomia inferior direita. Foi ressecado um tumor de 2,8 cm com 3,8 g de peso. Revisão patológica relatou uma lesão focal contendo tecido paratireóide; infiltrou-se na cápsula do nódulo, sem invadi-la, e o diagnóstico foi consistente com um adenoma paratireóide atípico. Dois gânglios linfáticos demonstraram hiperplasia folicular. Apesar da administração de vitamina D (50.000 por semana) e calcitriol 0,75 mg por dia após a cirurgia, os níveis de 25-hidroxivitamina D nunca chegaram a um valor acima de 30. Não foi medido 1,25-dihidroxivitamina D.
Análise laboratorial pós-cirúrgica mostrou valores de PTH de 31,3 pg/mL, cálcio sérico de 8,5 mg/dL, fosfato de 1,9 mg/dL e magnésio de 1,8 mg/dL; ao exame físico apresentou contraturas distais das extremidades superiores, sinais de distonia oromandibular, Chvostek e Trousseau, e prolongamento do intervalo QTc. Os níveis de PTH atingiram até 48,6 pg/mL após 1 mês, coexistindo com hipofosfatemia de 2,7 mg/dL. No último seguimento, os níveis séricos de PTH estavam entre 80 e 90 pg/mL, Tabela 2. Ela desenvolveu uma HBS prolongada e grave que necessitou de 3 meses com suplementação oral e intravenosa de cálcio. A infusão de cálcio intravenoso foi interrompida três meses depois. Níveis elevados de PTH com hipocalcemia mas também hipofosfatemia descartaram o hipoparatireoidismo. A HBS “prolongada” foi, portanto, diagnosticada. Durante sua hospitalização, ela foi submetida a dois episódios de litotripsia como tratamento para os cálculos renais. Os níveis séricos de cálcio, fosfato e magnésio durante a hospitalização e acompanhamento são mostrados na Figura 4.
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Após 42 meses de tratamento, os escores de densitometria óssea melhoraram dentro dos limites normais, Tabela 2. Como paciente ambulatorial desde 2010, ela tem recebido, em média, 1197 mg de cálcio elementar oral, 1600 unidades de vitamina D e 3 gramas de sulfato de magnésio por dia. Ela foi mantida sob avaliação médica rigorosa como paciente ambulatorial. Infelizmente em novembro de 2013 a paciente deixou de vir à nossa instituição sem uma razão clara, Tabela 1.
3. Discussão
Descrevemos um caso de HBS “Prolongada” em uma paciente do sexo feminino após uma paratireoidectomia para hiperparatireoidismo primário causado por um adenoma paratireoidiano atípico. O hiperparatiroidismo primário permaneceu não diagnosticado por pelo menos 4 anos e foi complicado pela ocorrência de tumores marrons, osteoporose grave, nefrocalcinose e baixa estatura.
Hipocalcemia pós-operatória após a paratiroidectomia pode estar associada a numerosas causas. Algumas causas comuns são o hipoparatiroidismo transitório devido à extensa remoção cirúrgica das glândulas paratireóides, interrupção do fornecimento de sangue às glândulas paratireóides remanescentes, exploração radical do pescoço e grande remineralização do osso, como na HBS . As principais características que favorecem o diagnóstico de hipoparatireoidismo versus SHE são a extensão da cirurgia, a exploração bilateral do pescoço ou a cirurgia anterior do pescoço. Também o hipoparatireoidismo geralmente se apresenta com hipocalcemia e hiperfosfatemia . A SBC está associada a altas e longas necessidades de cálcio e vitamina D com níveis de PTH normais ou altos .
A falta de consenso para a definição de SBC dificulta a comparação dos casos relatados, validação dos fatores de risco, determinação dos preditores de gravidade e prognóstico, proposta de esquemas de profilaxia e delineamento dos objetivos do tratamento, assim como critérios de resolução .
Os fatores de risco clínicos e laboratoriais para SAF são idade avançada, peso e volume das glândulas paratiróides ressecadas, fosfatase alcalina elevada, evidência de doença óssea significativa e nitrogênio uréico no sangue . O tempo de internação tem sido associado à gravidade da hipocalcemia .
A fim de prevenir a SBC, alguns autores sugerem tratamento com bisfosfonatos no hiperparatireoidismo primário e secundário; entretanto, esta abordagem pode retardar a remodelação óssea .
A lesão ressecada de nosso paciente era compatível com adenoma atípico, pois apresentava invasão de cápsulas sem ultrapassar seus limites, o restante da peça cirúrgica foi analisado encontrando tireóide normal e linfonodos sem invasão. Segundo os critérios da Organização Mundial de Saúde (OMS, 2004), um adenoma atípico refere-se a grandes glândulas com excesso de células mitóticas e invasão de cápsulas tumorais sem ultrapassar seus limites, ou com padrão de divisões fibróticas marcadas. Não está associado a necrose espontânea do tumor, nem a invasão vascular dos tecidos circundantes. Estas características patológicas têm sido geralmente associadas a um curso benigno em termos de sobrevida. Espécimes de carcinoma paratireóide têm sido associados com o desenvolvimento de HBS .
Devido à natureza esporádica, gravidade dos sintomas e idade jovem na apresentação, anormalidades genéticas podem ser suspeitas como causa desta apresentação clínica, tais como ganho de função de protooncogenes (e. gr. cyclinD1/PRAD1), ou inativação dos genes supressores do tumor (e. gr. MEN1, neoplasia endócrina múltipla 1).
Hiperparatiroidismo primário (PHPT) é a característica mais comum do MEN1 e se apresenta em aproximadamente 90% dos pacientes do MEN1 . As principais manifestações do PHPT relatadas como parte da síndrome do MEN1 são idade precoce no início (20 a 25 anos versus 55 anos), desmineralização e/ou cálculos renais recorrentes , achados consistentes com a apresentação do nosso paciente. A análise laboratorial normal excluiu o adenoma pituitário funcional neste momento; entretanto, ela continuará sob observação atenta.
Desde que a paciente não se referiu a qualquer sintomatologia para a suspeita de adenoma pancreático/gastrointestinal funcional (IG), nenhuma análise bioquímica adicional foi realizada. Não foram encontrados tumores pancreáticos aparentes na TC abdominal.
As manifestações clínicas de hipocalcemia na SBC variam de sintomas relativamente benignos como fraqueza, dor de cabeça, parestesias, íleo, má absorção e cãibras musculares até características ameaçadoras de vida como arritmias, convulsões, estridor laríngeo, tetania e insuficiência cardíaca grave evidente. Nosso paciente apresentou principalmente manifestações músculo-esqueléticas.
Em pacientes com SBS, eletrólitos séricos, como cálcio, fosfato e magnésio, devem ser monitorados com cautela nas primeiras horas e dias pós-operatórios, pois podem se desenvolver distúrbios eletrolíticos graves. Durante a internação, o paciente necessitou até 1289 mg de cálcio elementar IV por dia ou 42,9 mg/kg de cálcio elementar IV. O tratamento da hipocalcemia é baseado na reposição oral e intravenosa do cálcio. As necessidades diárias relatadas de cálcio em pacientes com hipocalcemia grave variam de 6 a 16 g de cálcio elementar por dia .
A via preferida de administração de cálcio depende da gravidade dos sinais e sintomas, da prontidão do início das manifestações e dos níveis séricos de cálcio. A suplementação oral de cálcio pode ser razoavelmente utilizada em pacientes com sintomas leves e concentrações séricas de cálcio superiores a 7,5 mg/dL. O tratamento intravenoso é necessário para pacientes com cálcio abaixo deste nível ou intervalo QTc prolongado no eletrocardiograma e pode ser necessário para aqueles casos que são atualmente incapazes de engolir ou absorver o cálcio oral .
Gluconato de cálcio intravenoso é preferível ao cloreto de cálcio devido à sua menor associação com a irritação local. Para o manejo da hipocalcemia aguda, uma ou duas ampolas de 10 mL de gluconato de cálcio a 10% (10 mL de uma solução a 10% = 93 mg de Ca elementar ou 1 ampola) devem ser diluídas em 50-100 mL de dextrose a 5% ou soro fisiológico para infundi-lo durante 10 minutos . Depois que o paciente estiver estável, uma infusão de cálcio é continuada adicionando 10 ampolas de gluconato de cálcio (100 mL de gluconato de cálcio a 10%) a 1000 mL de solução salina normal ou 5% de dextrose formando uma solução contendo 1 mg/mL de cálcio elementar . As necessidades típicas dos pacientes são de 0,5 a 1,5 mg/kg de cálcio elementar por hora . Durante a internação o paciente necessitou até 43.113,6 mg de cálcio elementar oralmente por dia (equivalente a 108 comprimidos de 1 g de carbonato de cálcio; cada comprimido contém aproximadamente 400 mg de cálcio elementar).
Na HBS, uma vez resolvido o estado hiperparatiróide, é importante avaliar as concentrações séricas de magnésio e fosfato que circulam. Hipomagnesaemia e hipofosfatemia significativas podem se desenvolver e perpetuar a hipocalcemia. Embora a hipomagnesaemia leve seja habitualmente assintomática, a deficiência crônica pode estar associada a diversas situações comorbitárias, como arritmias, hipertensão e aumento da progressão da doença renal. Os níveis de magnésio após a paratireoidectomia podem diminuir em segundo lugar, provocando uma menor secreção de PTH e uma relativa resistência específica do tecido, aumentando o risco de hipocalcemia grave. Portanto, o magnésio também deve ser suplementado .
Hipofosfatemia na SBC é provavelmente devido a um aumento na captação óssea para facilitar a remineralização da matriz . A administração de fosfato em pacientes com SHE é geralmente evitada porque o fosfato pode precipitar com cálcio, diminuindo ainda mais a concentração de cálcio em circulação. A administração de fosfato é reservada aos pacientes com menos de 1,0 mg/dL e sintomas graves, como fraqueza muscular ou insuficiência cardíaca . A disponibilidade de fosfato aumenta secundária à ação intestinal da vitamina D.
HBS duração foi definida como o tempo necessário para remineralizar o esqueleto e/ou cessação da suplementação adicional de cálcio, evidenciado pela normalização dos marcadores de turnover ósseo, cicatrização das características radiológicas da fibrosa cística osteítica e tumores marrons, e ganho significativo na massa óssea. Devido à falta de consenso nas definições de comprimento da SBC, levamos em consideração dois dos termos mais citados na literatura relacionada à SBC: recuperação da densidade mineral óssea (DMS) e comprimento da suplementação de cálcio.
Considerando a resolução da SBC com critérios de normalização da DMS, a SBC durou de 4,5 a 16 meses com mediana de 10 meses (Tabela 3). A reposição de cálcio foi relatada ao longo de 0,5 meses a 12 meses, com uma mediana de 5,1 meses. . Usando esta informação, a SBC tem uma duração entre 10 e 12 meses. Portanto, propomos o termo “Síndrome da Fome Prolongada” para se referir aos casos com uma recuperação particularmente longa que leva mais de um ano.
(i) 8 meses
(ii) 12 meses
(iii) 12 meses
Em uma série de casos de pacientes com HBS, a paratireoidectomia melhorou a densidade mineral óssea do colo do fêmur (DMO) de 35 para 131% em 1 ano após a cirurgia, considerando valores de DMO basal variando de 0.234 a 0,564 g/cm2 , e valores de seguimento de 1 ano de 0,541-0,942 g/cm2 . A recuperação significativa dos achados patológicos basais para o valor acima do normal encontrada em nosso paciente é consistente com a recuperação da DMO previamente relatada (Tabela 3). As densitometrias ósseas só foram feitas na admissão hospitalar e três anos após a cirurgia como ambulatório (Tabela 2). Os fatores que contribuíram para esta impressionante melhora da DMO em nosso caso foram a resolução do hiperparatireoidismo primário e as altas quantidades de cálcio e vitamina D administradas por mais de 42 meses para tratar a SBC.
O caso aqui apresentado é, tanto quanto sabemos, um dos mais longos casos de SBC relatados. Apesar dos critérios de SAF descritos que requerem recuperação da remineralização óssea, acreditamos que nossa paciente ainda tenha SAF, com base no fato de que ela continua com a suplementação oral de cálcio e magnésio para manter os níveis séricos normais, a vitamina D circulante normal e os níveis de PTH normalmente altos.
4. Conclusão
SAF é uma conseqüência do hiperparatireoidismo após a paratireoidectomia. É uma causa pouco freqüente de hipocalcemia, hipofosfatemia e hipomagnesemia que requer terapia adequada para evitar complicações nos cenários agudos e crônicos. Propomos o termo “Síndrome da Fome Prolongada” para se referir àqueles casos com um curso de recuperação particularmente prolongado que leva mais de um ano.
Conflito de Interesses
Não houve qualquer interesse financeiro relatado pelos autores, nem qualquer conflito de interesses.
Contribuição dos autores
Óscar Alfredo Juárez-León e Miguel Ángel Gómez-Sámano contribuíram igualmente para este trabalho.
Conhecimento
Óscar Alfredo Juárez-León quer agradecer a Gabriel Juarez e Guadalupe Leon pelo seu apoio. Miguel Ángel Gómez-Sámano quer agradecer a Luz del Carmen Abascal Olascoaga pelo seu apoio.