A compreensão das vias de produção e consumo do NADPH é essencial para uma compreensão global do metabolismo do cancro. Como mostrado na Fig. 2, a homeostase do NADPH é regulada principalmente por diversas vias metabólicas e enzimas, incluindo a cinase NAD (NADK), a via do fosfato pentose (PPP), o metabolismo de um-carboneto mediado por folato, enzimas málicas (ME), a nicotinamida nucleotide transhydrogenase (NNT), a isocitrato desidrogenase (IDH1 e IDH2) citosólica ou mitocondrial dependente de NADP, o metabolismo da glutamina e a oxidação de ácidos graxos (FAO). Contudo, para a geração geral de NADPH nas células, a contribuição relativa destas vias e enzimas para a produção de NADPH permanece elusiva. Estudos recentes mostram que o NADPH celular pode ser largamente gerado pelo PPP, o metabolismo de um carbono mediado pelo folato e a EM nas células cancerígenas e de proliferação.32,33 Além disso, evidências crescentes sugerem que esses diferentes processos e enzimas têm conexões funcionais para a homeostase do NADPH no câncer. Por exemplo, a FAO acelera o ciclo do TCA para produzir citrato, que é exportado para o citosol para se envolver na produção de NADPH através do ME1 e IDH1.34 Aqui revisamos o conhecimento atual dos mecanismos subjacentes à homeostase do NADPH após sua nova síntese, contribuição relativa das enzimas relacionadas e vias no câncer.

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NAD kinase

NADPH de nova síntese é catalisada pelos NADKs, que catalisam a fosforilação do NAD+ para formar o NADP+. Posteriormente, as desidrogenases/reductas em várias vias metabólicas convertem NADP+ em NADPH.10,12 NADKs são encontrados em quase todos os órgãos humanos, exceto no músculo esquelético, e localizados tanto no citosol quanto nas mitocôndrias. Comparado ao NADK citosólico (cNADK), o NADK mitocondrial (mNADK) tem uma característica distintiva que pode fosforilato diretamente nicotinamida adenina dinucleotídeo (NADH) para gerar NADPH para aliviar o estresse oxidativo nas mitocôndrias.35

O banco de dados do Atlas do Genoma Câncer (TCGA) indica tanto a superexpressão do cNADK quanto a presença de vários mutantes do cNADK em múltiplos tipos de tumor.10 Notavelmente, um novo mutante do cNADK, o NADK-I90F, é encontrado em pacientes com câncer de adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC). O CNADK-I90F tem um Km menor e Vmax maior para o NAD+ em comparação ao cNADK do tipo selvagem, o que indica um aumento da atividade enzimática. De forma consistente, em comparação com as células do tipo selvagem do cNADK, as células que expressam o cNADK-I90F têm níveis elevados de NADPH e níveis reduzidos de ROS.36,37 Além disso, no linfoma difuso de grandes células B (DLBCL) e no câncer de cólon, o silenciamento do cNADK com shRNA prejudica o pool de NADPH e suprime o crescimento das células cancerosas.38 Em termos de atividades do NADK, o cNADK fosforilado em S44, S46 e S48, que pode ser mediado pelo fosfinoinossídio triquinase (PI3K)-Akt signaling, aumentou a atividade das células cancerosas da mama e do pulmão, aumentando assim a produção de NADPH.39 Com base em sua recente descoberta, o papel relevante do mNADK no câncer humano ainda precisa ser esclarecido, mas o cNADK do tipo selvagem e mutante são alvos clínicos potenciais para a terapia do câncer.

Pentose phosphate path

O PPP diverge na primeira etapa da glicólise, que serve como o maior contribuinte da geração do NADPH citosólico e do NADPH sofre três reações irreversíveis no ramo oxidativo do PPP.40,41,42 Estudos têm provado que a produção de NADPH é dramaticamente aumentada pelo aumento do fluxo de glicose no ramo oxidante do PPP em vários cancros.43,44 Glucose-6-fosfato desidrogenase (G6PD) que existe como um dímero ativo ou como um monômero desidrogenado inativo G6P para produzir 6-fosfogluconolactona (6-PGL) e NADPH na primeira reação. Em seguida, a 6-fosfogluconato desidrogenase (PGD) que funciona frequentemente como um homodímero catalisa a descarboxilação oxidativa do 6-fosfogluconato (6-PG) para sintetizar a ribulose-5-fosfato (Ru5P) e um segundo NADPH na terceira reação.45,46

Aumento crescente da atividade da G6PD em vários tipos de câncer, incluindo bexiga, mama, próstata, câncer gástrico em comparação com tecidos normais, e a alta expressão da G6PD prediz resultados clínicos ruins em vários pacientes com câncer e desempenha papéis críticos na tumorigenese e quimiorresistência.47,48 O PGD também é hiperativo e desempenha um papel fundamental no crescimento tumoral.49,50 O G6PD ou depleção do PGD diminui significativamente os níveis de NADPH e aumenta a apoptose celular induzida por drogas quimioterápicas por modulação redox.51,52 No que diz respeito à regulação da atividade, o NADP+ é necessário para a atividade enzimática do G6PD, enquanto o NADPH regula negativamente sua atividade. Assim, células tumorais com maior consumo de NADPH apresentam níveis mais elevados de G6PD ativo.45 Curiosamente, um estudo também mostra que o nível de NADPH não é alterado pela expressão silenciosa do PGD, o que é possível que uma relação NADP+/NADPH temporariamente aumentada compense o aumento da atividade do G6PD, gerando assim NADPH.45

A homeostase do NADPH também é regulada pela atividade enzimática limitadora da taxa afetada pela modificação pós-tradicional. Estudos indicam que a glicosilação, a desclutariação mediada por SIRT5 e a desacetilação mediada por SIRT2 aumentam a atividade do G6PD e mantêm a homeostase celular do NADPH.53,54,55 Tanto a fosforilação do PGD em Y481 na ativação do EGFR quanto a acetilação do PGD em K76 e K294 por acetiltransferases aumentam sua ativação para produzir NADPH em células cancerígenas.56,57 Por outro lado, a proteína quinase A (PKA) inibe a atividade da G6PD ao fosforilá-la diretamente em resíduos serenos e troninos.58 Além disso, a atividade da G6PD pode ser regulada por várias vias de sinalização em tumores, como as vias PI3K/AKT, Ras, Src, Nrf2, mTORC1, PETEN, ATM e TP53, de forma direta ou indireta (revisada na refs. 45,47). Por exemplo, a proteína PTEN e o citosólico TP53 ligam-se à G6PD para evitar a montagem de monômeros G6PD em dímeros ativos e, assim, eliminar o fluxo PPP.59,60

Babolimetria de um-carbono mediada por um ácido nucleico

Babolimetria de um-carbono mediada por um ácido nucleico tem sido há muito reconhecida e atribuída à sua função de produzir unidades de um-carbono para a síntese de ácido nucleico e metionina, outra função crucial desta via é gerar energia redutora NADPH.61,62 A serina e a glicina são as principais fontes de carbono desta via. A ativação da via de biossíntese da serina melhora a geração de NADPH nas células cancerígenas.63 Por outro lado, a eliminação da serina do meio diminui a relação NADPH/NADP+ e prejudica o crescimento das células cancerígenas.64 O metileno tetrahidrofolato desidrogenase (MTHFD1 em citosol e MTHFD2 ou MTHFD2L em mitocôndrias) catalisa a oxidação de 5,10-metileno-THF (CH2-THF) para formar 10-formil-THF, e 10-formil-THF desidrogenases (ALDH1L1 em citosol e ALDH1L2 em mitocôndrias) catalisam a oxidação de 10-formil-THF para gerar CO2 com produção concomitante de NADPH. No núcleo, o transportador de THF é oxidado para DHF em uma reação geradora de NADPH com elétrons usados para reduzir unidades de um carbono para o nível de metila.65,66,67

MTHFD2 é postulado para ser o “interruptor principal” que produz unidades adicionais de um carbono nas mitocôndrias para permitir um crescimento rápido.63 A expressão do MTHFD2 está intimamente relacionada à resposta do antagonista do folato metotrexato (MTX) e do inibidor de timidilato sintase pemetrexado.68,69 Tanto o MTHFD2 quanto o MTHFD1 estão marcadamente elevados e correlacionados com a má sobrevivência em cancros humanos.70,71,72 Além disso, o estudo indica que a combinação de AFP sérico com MTHFD1 melhora a precisão da previsão prognóstica no carcinoma hepatocelular (CHC).73 A análise quantitativa do fluxo revela o esgotamento do MTHFD2 ou MTHFD1, o que resulta na diminuição da relação celular NADPH/NADP+ e GSH/GSSG e no aumento da sensibilidade celular ao estresse oxidativo.32 A supressão do MTHFD2 perturba a homeostase redox, acelera a morte celular tanto no câncer colorretal (CRC),74,75 quanto na leucemia mielóide aguda (LMA).64 O MTHFD2 também é crítico para as propriedades semelhantes às do caule canceroso e a quimiorresistência, sugerindo que a homeostase perturbadora do NAPDH pode prevenir a recorrência e erradicar os tumores.76 E o esgotamento do MTHFD1 reduz tanto as frequências de células melanoma circulantes no sangue quanto a carga de doença metastática em ratos portadores de melanoma,77 sugerindo que a homeostase do NAPDH representa alvos terapêuticos para impedir a metástase distante. Entretanto, a associação entre o MTHFD2L, que pode usar NAD+ ou NADP+ para atividade desidrogenase, e tumores ainda precisam ser investigados.

AlDH1L1 citosólico regula principalmente piscinas de folato reduzido e biossíntese purina, enquanto o ALDH1L2 mitocondrial produz NADPH em resposta ao estresse oxidativo.78 Embora o ALDH1L1 esteja superexpresso no NSCLC e no câncer de GC,79,80 o ALDH1L1 é relatado profundamente desregulado ou silenciado em cânceres, tornando-o um supressor de tumor candidato.81,82 Entretanto, a ALDH1L2 é altamente expressa e apresenta-se como um fator prognóstico independente para a sobrevivência global no melanoma, PDAC e CRC.77,78,83 O esgotamento da ALDH1L2 diminui acentuadamente as proporções NADPH/NADP+ e GSH/GSSG, reduz as células tumorais circulantes no sangue e alivia a carga metastática.77,83,84 Além disso, a expressão do ALDH1L2 é upregulada por alguns medicamentos, como a tapsigargina e a tunicamicina, indutores do estresse reticular endoplasmático em células B humanas imortalizadas,85 mitotano, uma monoterapia adjuvante utilizada para o tratamento do carcinoma adrenocortical,86 e a indometacina, um agente antiinflamatório nas células cancerosas da mama.87 Assim, é necessária uma maior exploração da associação entre os efeitos destes medicamentos na expressão do ALDH1L2 e a resposta celular ao estresse redox.

Ezimasálicas

ME participam de reações que ligam os componentes do metabolismo catabólico na glicólise e no ciclo de Krebs através da descarboxilação oxidativa do malato ao piruvato, induzindo assim o metabolismo anabólico com produção concomitante de NADPH.32,88 Uma análise quantitativa do fluxo mostrou que a contribuição direta de EM para a geração de NADPH foi estimada para igualar a contribuição da família PPP.89 A família de EM consiste em três isoformas: ME1 está localizada no citosol e ME2, ME3 está localizada na mitocôndria. ME1 e ME3 requerem NADP+ e ME2 utiliza NAD+ ou NADP+ para suas atividades catalíticas, assim NADPH pode ser produzido por ME tanto direta quanto indiretamente através da atividade do NNT que catalisa a transferência de íons hidreto de NADH para NADP+ e produz NADPH em mitocôndrias.90 Entretanto, ME1 e ME2 parecem ser as principais isoformas porque ME3 dificilmente é detectado em muitas células de mamíferos avaliados.91

A superexpressão de ME1 está significativamente associada a um mau prognóstico para pessoas com câncer, incluindo aquelas com câncer gástrico, carcinoma espinocelular oral, câncer de mama, câncer de pulmão, etc.92,93,94,95 O silencioso ME1 reduz acentuadamente o NADPH e aumenta os níveis de ROS, acabando por induzir apoptose celular sob stress oxidativo, como a inanição por glicose ou anoikis.96,97 Além disso, a proteína ME1 é hipofosforilada em S336 e hiperacetilada em K337 pelo membro da família PGAM 5 e acetil-CoA acetiltransferase, respectivamente, resultando na translocação de ME1 da mitocôndria para o citosol, dimerização e ativação, promovendo assim fortemente a geração de NADPH e a tumorigenese.98 A expressão de ME1 também é regulada por conhecidos supressores tumorais ou oncogenes como TP53 ou KRAS.91,99 Intrigantemente, existe um crosstalk direto entre os componentes ME1 e PPP, e ME1 aumenta a capacidade do PGD de se ligar a 6-PG, aumentando a geração de NADPH.100

ME2 também está superexpressa em vários cancros, de acordo com investigações recentes, e está intimamente associada ao crescimento do câncer, metástase e maus resultados.101.102 O esgotamento do ME2, acompanhado por um aumento da relação NADP+/NADPH e dos níveis de ROS, impacta a sinalização PI3K/AKT e aumenta a sensibilidade da eritroleucemia e das células NSCLC à cisplatina.103.104 Além disso, a ablação do ME2 resulta em níveis elevados de ROS celular, que ativa a via AMPK e depois estimula o TP53 para atenuar a proliferação celular do melanoma.105.106 O ME2 é freqüentemente codificado hemodiosamente junto com o supressor de tumores SMAD4 em tumores sólidos humanos, incluindo câncer gástrico e PDAC.107.108 No ME2-unexpressed gastric cancer cells, sua isoenzima ME1 é upregulada para reabastecer o NADPH intracelular e promove a sobrevivência celular sob a fome de glicose e anoikis.107 ME3 está em atividade enzimática menor do que o ME2 em mitocôndrias. No entanto, em ME2 linhas celulares PDAC homozigamente apagadas, sua isoenzima ME3 desempenha os papéis compensatórios para a homeostase intracelular do NADPH.108,109 Estes achados proporcionam uma estratégia terapêutica de “letalidade colateral” de primeira linha para o tratamento de uma fração substancial de pacientes com GC ou PDAC.

Nicotinamida nucleotide transhydrogenase

NNT é uma proteína integral da membrana interna mitocondrial em eucariotas que catalisa a transferência de íons hidreto de NADH para NADP+ e produz NADPH utilizando a força motriz protônica gerada pela cadeia de transporte de elétrons (ETC).110 O processo é essencial para a manutenção das piscinas mitocondriais de NADPH e NADH. A atividade do NNT contribui com 45% do total do NADPH no pool mitocondrial, indicando um papel significativo do NNT para a manutenção do pool do NADPH,111 e o NADPH obtido pelo NNT também é utilizado para a carboxilação redutora do α-KG para isocitrar mediada pelo IDH2.112 Em contraste com esta visão predominante, um trabalho fascinante ilustra que o NNT inverte a direção sobre o consumo de NADPH para suportar produções de NADH e ATP sob uma carga de trabalho patológico, ao custo da capacidade antioxidante vinculada ao NADPH. Os modelos mostram inesperadamente que a falta de um NNT funcional apresenta menos danos oxidativos ao coração em comparação com ratos com NNT ativo.113 Esta descoberta fornece insights potencialmente novos sobre patologia e regulação metabólica, mas mais estudo sobre o processo de reversão do NNT no câncer é urgentemente necessário.

Em células cancerígenas, a atividade do NNT é estimulada pela mitocôndria hiperpolarizada. Além disso, o NNT do aumento da glicólise no citosol pode ser transferido para mitocôndrias para impulsionar o NNT dependente do NADH.89 Além disso, o NNT é superexpresso nas células cancerosas gástricas, o que está associado com menor sobrevida global e livre de doenças. O knockdown do NNT mostra capacidade limitada de manter os níveis de NADPH e reduz a tumorigenicidade sob condições de estresse oxidativo, como o induzido por anoikis, privação de glicose in vitro ou prejudica a disseminação peritoneal e metástase pulmonar in vivo.114 Efeitos similares são observados no câncer de fígado,115 feocromocitoma116 e NSCLC,111 e é provável que o NNT seja ativado pelo consumo de NADPH, como nas células mutantes do IDH.117 Além disso, considerado como uma enzima antioxidante chave, o NNT é crítico para induzir respostas inflamatórias aos macrófagos118 e prevenir a citotoxicidade induzida por ROS em células T expostas ao amianto que podem causar uma redução na imunidade antitumoral.119 Até o momento, o NNT parece desempenhar um papel fundamental na auto-inflamação tumoral e a modificação do NNT pode regular os efeitos imunológicos do antitumor. Infelizmente, inibidores farmacológicos específicos para o NNT não foram relatados e precisam ser desenvolvidos.

Isocitrato desidrogenase (IDH)

IDH também facilita a geração de NADPH a partir do NADP+, catalisando a descarboxilação oxidativa do isocitrato para α-ketoglutarate (α-KG) para o ciclo TCA.120 Existem três subtipos de IDH: IDH1 está localizado dentro do citosol e peroxisomas, e IDH2/3 são encontrados principalmente em mitocôndrias. O IDH1/2 usa NADP+ como cofator e conduz uma reação reversível, enquanto o IDH3 usa NAD+ como cofator e conduz uma conversão irreversível.121,122

Múltiplas linhas de evidências revelaram que o IDH1 está superexpresso em numerosos tipos de câncer e está estreitamente correlacionado com o mau prognóstico de pacientes com carcinoma pulmonar não-celular pequeno (NSCLC),123 PDAC,124 ou uma das várias neoplasias malignas hematológicas.125 Notavelmente, ELISA demonstra que o nível de IDH1 também é significativamente elevado no plasma de pacientes NSCLC, sugerindo que ele pode ser usado como um biomarcador de plasma potencial.126 A upregulação do IDH1 pode representar uma adaptação metabólica comum para diminuir o estresse oxidativo e apoiar a síntese macromolecular, promovendo consequentemente o crescimento tumoral e a resistência terapêutica.125 Além disso, o silenciamento do IDH1 resulta na diminuição dos níveis de NADPH e α-KG, com o aumento dos níveis de ROS, levando à apoptose das células cancerígenas no NSCLC.123 Além disso, as condições de estresse oxidativo também aumentam a expressão inata do IDH1, e o silenciamento do IDH1 aumenta significativamente a sensibilidade celular à quimioterapia, radioterapia e terapia fotodinâmica, reduzindo o NADPH.124.127.128 Além disso, o IDH1 é hiperacetilado em células CRC e está significativamente correlacionado com metástases distantes e baixa sobrevida. A desacetilação do IDH1 dependente de SIRT2 no K224 prejudica sua atividade enzimática e reprime seus comportamentos malignos no CRC.129 Especialmente, estudos também descobriram que o IDH1 é significativamente desregulado no carcinoma de células renais claras (ccRCC) em comparação com células renais normais, sugerindo que o IDH1 pode funcionar como um supressor tumoral candidato para ccRCC.130.131

Muitos estudos indicam que o IDH2 também é significativamente upregulado no ESCC,132 câncer de ovário,133 câncer de pulmão e outros tipos de câncer,134 desempenhando um papel pró-oncogênico. A superexpressão do IDH2 diminui os níveis de ROS e aumenta o crescimento das células cancerosas.121 O esgotamento do IDH2 diminui a expressão do HIF1α e leva à atenuação do crescimento tumoral no câncer de pulmão.134 Entretanto, devido à heterogeneidade entre as células cancerígenas, outros estudos mostraram que a expressão do IDH2 está diminuída nos tecidos metastáticos do CHC e do câncer gástrico em comparação com os tecidos normais pareados.135,136 O mecanismo subjacente é que estas células sem IDH2 apresentam um comportamento invasivo aumentado devido ao aumento das metaloproteases matriciais, que dependem da via NF-κB. Além disso, a produção de NAD+ pelo NNT aumenta a acetilação mediada por SIRT3 e a perda da deacetilase dependente de NAD+ SIRT3 aumenta a acetilação da IDH2 em K413 e diminui sua atividade enzimática reduzindo a dimerização, regulando assim o status de redox mitocondrial e promovendo a tumorigenese celular no câncer de mama luminal B137 e nas neoplasias celulares B138. A desuccinilação mediada pelo SIRT5 do IDH2 também regula a homeostase do NADPH celular e o potencial redox.54

A contribuição do IDH para a geração do NADPH no câncer continua controversa. O IDH1 e IDH2 também catalisam a carboxilação redutora e suportam o crescimento de células tumorais com mitocôndrias defeituosas. Estudos mostram que as sínteses do IDH1/2 isocitrato/citrato do α-KG com consumo de NADPH, então o isocitrato/citrato importa para as mitocôndrias e contribui para suprimir a ROS mitocondrial.139.140 Além disso, recentemente, as mutações dos genes IDH1 e IDH2 têm sido prevalentes em diversas neoplasias malignas, incluindo glioma, AML, linfomas angioimunoblásticos, condrossarcoma e melanomas.141.142 A mutação somática recorrente de resíduos está localizada principalmente em locais ativos enzimáticos que se ligam a isocitrato, normalmente no R132 incluindo R132H, R132L, R132S, R132C, e R132G no IDH1, e R140Q ou R172K no IDH2.143.144 As proteínas IDH1 e IDH2 mutantes são dotadas de uma nova capacidade de catalisar a redução do α-KG para gerar um raro metabolito, 2-hidroxiglutarato (2-HG), enquanto consome NADPH.145 Além disso, a relevância dessas mutações e seus papéis na carcinogênese e possíveis implicações terapêuticas foram extensivamente revisadas em outros lugares.141.146.147

Bolbologia da glutamina

Bolbologia da glutamina é uma importante fonte de carbono celular para o ciclo do TCA, doador de nitrogênio para nucleotídeos, aminoácidos e biossíntese de lipídios, também é crítica para a manutenção dos níveis de NADPH.148.149 As células cancerosas em proliferação exibem glicólise aeróbica, levando a uma mudança no carbono da glicose para longe do ciclo do TCA, o que resulta no uso crescente de glutamina para alimentar processos anabólicos para apoiar o rápido crescimento celular com aumento da geração de NADPH e amoníaco. A glutaminólise é a via mitocondrial pela qual a glutamina é primeiramente desaminada ao glutamato por glutaminases (GLS1/2). Então, ou o glutamato desidrogenase dependente do NADPH (GDH) ou outras transaminases, incluindo glutamato oxaloacetato transaminase 2 (GOT2) e glutamato piruvato transaminase 2 (GPT2), converte o glutamato em a-KG para atender a necessidade de aminoácidos correspondentes.89

Convencionalmente, o GDH (codificado pelo gene GLUD) é a enzima mais predominante e vital para as reações necessárias para repor o ciclo de TCA e produzir NADPH do que o GOT2 e GPT2, que consiste em GDH1 e GDH2 expressos ubiquitalmente, principalmente existentes nos tecidos neuronais e testiculares e com menor atividade do que o GDH1.150 O GDH1 é altamente expresso na maioria das amostras tumorais e correlacionado com o estágio de progressão tumoral, incluindo câncer de mama e células de câncer de pulmão.151.152 A depleção de GDH1 resulta em homeostase redox desequilibrada e citotoxicidade celular e atenua a proliferação de células cancerígenas, o que, além de resultar em células eritroleucêmicas, afeta negligenciavelmente a proliferação celular normal.151 Além disso, a atividade aumentada de GDH1 também tem sido relatada como um possível marcador prognóstico e um indicador de metástase em pacientes com CRC ou câncer gástrico.153.154 Sob condições de glicólise insuficiente causada por privação de glicose, tratamento com 2-deoxiglicose ou inibição da sinalização de Akt, células viciadas em glutamina são mais sensíveis à deficiência de GDH1.155 Além disso, o NADPH derivado de GDH é consumido para suportar a carboxilação redutora do α-KG pelo IDH2, e o aumento compensatório na expressão de GDH1 ou GDH2 promove o crescimento de células de glioma IDH-mutante.156 Além disso, com o consumo de glutamina extracelular, o GDH também pode catalisar amônia derivada da glutaminólise e α-KG para apoiar a síntese de glutamato e metabólitos a jusante por meio da aminação redutora de consumo de NADPH para atender ao crescimento de células cancerígenas.148.157.158

Especificamente, algumas células cancerígenas, como as células PDAC e CRC, dependem de uma via não-canônica do metabolismo da glutamina no citosol sob a regulação da ativação oncogênica do KRAS. O aspartato derivado da glutamina induzido por GOT2 é transportado para o citosol e convertido por GOT1 em oxaloacetato, depois convertido por malato desidrogenase (MDH1) em malato e posteriormente oxidado em piruvato por ME1 para criar NADPH.159,160 O shRNA GHD1 não tem efeito sobre o crescimento das células PDAC, enquanto o GOT2 eleva os níveis de ROS e leva à senescência das células.161 Além disso, a inibição do GOT1 citosólico diminui os níveis de oxaloacetatos e reduz os rácios celulares NADPH/NADP+ e GSH/GSSG.159 Consistente com estes achados, a adição de malato exógeno protege as células do acúmulo excessivo de ROS nas células MDH1-knockdown.162 Consequentemente, visando a via do metabolismo da glutamina, que é essencial para as células cancerígenas mas dispensável para as células normais, pode levar a novas abordagens terapêuticas para tratar tumores refratários.

Oxidação do ácido gordo

Além disso, a via da FAO também é fundamental para fornecer NADPH indiretamente, que é indispensável em muitos cânceres, especialmente sob estresse metabólico. A FAO gera NADH, FADH2 e acetil coenzima A (CoA) em cada rodada,163 e NADH e FADH2 entram no ETC enquanto a acetil CoA entra no ciclo de TCA para produzir citrato, que é exportado para o citosol para se envolver na produção de NADPH através de ME1 e IDH1.34 A FAO e a FAS são ambas essenciais para a progressão do tumor e suportam-se mutuamente. Acetyl CoA e NADPH acumulados do metabolismo da FAO no citosol são necessários para iniciar a FAS.164 As transferases de carnitina palmitoyl (CPT), as enzimas limitadoras de taxa no caminho da FAO, transportam acyl-CoA de cadeia longa do citosol para a mitocôndria.165 A ativação da FAO mediada pela CPT é relatada como desempenhando papéis-chave na manutenção da homeostase do NADPH e na promoção da metástase celular e da quimiorresistência em câncer gastrointestinal166,167 e melanoma.168 Estudos recentes também mostram que derrubar o coactivador PPAR 1α (PGC1α), um importante coactivador transcripcional que regula o CPT1A e o CPT1B, obviamente diminui a razão entre os níveis de NADPH/NADP+ e ATP, prejudicando a resistência à radiação nas células do carcinoma nasofaríngeo (NPC).169 Além disso, a proteína quinase ativada por AMPK também regula a função da FAO na manutenção da homeostase do NADPH e promove a sobrevivência das células tumorais sob estresse oxidativo ou metabólico.170.171.172.173